Luc Gilbert Cyrille Nilis urodził się w mieście Hasselt, leżącym w prowincji Limburgia. Swoją piłkarską karierę rozpoczynał w małym klubie F.C. Halveweg Zonhoven. W 1984 roku Nilis został zawodnikiem drugoligowego zespołu FC Winterslag (obecny Racing Genk). W jego barwach zadebiutował dość szybko, bo w 1984 roku w wieku 17 lat. W drugiej lidze grał przez 2 sezony, ale jako nastolatek popisywał się skutecznością zdobywając przez ten czas łącznie 16 goli w lidze.
Gra Nilisa nie przeszła zauważona przez kierownictwo i trenera Anderlechtu Bruksela, Arie Haana i w 1986 roku zawodnik przeszedł do tego klubu. W pierwszym sezonie zagrał w połowie meczów, ale zdobył 5 goli w lidze, a przy okazji mógł świętować swój pierwszy tytuł mistrza Belgii. Natomiast w sezonie 1987/1988 grał już w pierwszym składzie tworząc linię ataku z doświadczonym Australijczykiem Eddie Krnceviciem. Zdobył 14 goli w lidze i został najlepszym strzelcem zespołu, ale Anderlecht nie obronił mistrzostwa kraju, za to wywalczył Puchar Belgii. W 1989 roku Nilis zdobył z Anderlechtem drugi z rzędu krajowy puchar, a w lidze zawodnik strzelił 19 goli, ale to jego kolega z ataku, Krncevic został królem strzelców ligi (23 bramki). W sezonie 1989/1990 Luc wystąpił z Anderlechtem w rozgrywkach Pucharu Zdobywców Pucharów i dotarł z drużyną do finału, w którym sam wystąpił, ale nie potrafił zapobiec porażce 0:2 z Sampdorią Genua.
Po sezonie z klubu odszedł Krncevic, a nowym partnerem w napadzie Nilisa został Marc van den Linden. Luc zdobył 10 bramek i przyczynił się do wywalczenia swojego drugiego mistrzostwa Belgii. Następnie co roku był na tyle skuteczny, że zdobywał ponad 15 bramek w lidze. W 1991 roku miał ich na koncie 19 (najwięcej w drużynie), a w 1992 -16. W 1993 roku kolejny raz został ze stołecznym klubem mistrzem kraju (w mistrzowskim sezonie strzelił 19 goli, znów najwięcej w drużynie), w 1994 roku wywalczył dublet i zdobył 25 bramek, ale został jedynie wicekrólem strzelców ligi, gdyż 6 bramek więcej zdobył pochodzący z Chorwacji Belg Josip Weber.
Latem 1994 Nilis postanowił wyjechać zagranicę i przyjął wówczas ofertę PSV Eindhoven. Do zespołu ściągnął go Aad de Mos, a piłkarze PSV mieli za zadanie przerwanie hegemonii Ajaksu Amsterdam i wywalczenie po 3 latach przerwy mistrzostwa Holandii. W sezonie 1994/1995 Nilis stworzył atak z Brazylijczykiem Ronaldo. Sam zdobył 12 goli, ale to jego partner w ataku był największą gwiazdą zespołu i, strzelając 30 bramek, został królem strzelców Eredivisie. PSV jednak nie wywalczyło mistrzostwa, podobnie jak rok później, ale Nilis osiągnął za to sukces indywidualny z 21 bramkami zostając najlepszym strzelcem ligi.
Belg powtórzył ten sukces także w sezonie 1996/1997, a dodatkowo po raz pierwszy wywalczył mistrzostwo Holandii z klubem z Eindhoven. W 1998 roku strzelił 13 bramek, ale rok później już 24, o 7 mniej od klubowego kolegi Ruuda van Nistelrooya, dzięki czemu został drugim strzelcem ligi. Jednak pomimo skuteczności obu napastników PSV zajęło dopiero 3. pozycję w lidze za Feyenoordem Rotterdam oraz Willem II Tilburg. W 2000 roku Nilis drugi i ostatni raz został mistrzem Holandii, a strzelił wtedy 19 bramek, tyle co kolega klubowy Arnold Bruggink i o 10 mniej od van Nistelrooya.
